Didysis šv. Antano altorius – baroko ir klasicizmo elementų derinys, kurio centre – telšiškių ir apylinkių gyventojų garbinamas šv. Antano paveikslas.  Tai XVIII a. vidurio nežinomo autoriaus kūrinys. Šv. Antanas Paduvietis  (1195 – 1231) yra vienas populiariausių ir labiausiai garbinamų  šventųjų Žemaitijoje. Jo šventė minima birželio 13 d. ir iškilmingai švenčiama visame mieste. Būsimas šventasis Antanas gimė Lisabonoje, Portugalijoje, turtingoje ir kilmingoje šeimoje, gavo gerą išsilavinimą, įstojo į vienuolių augustinjonų ordiną, bet vėliau perėjo į pranciškonų ordiną, artimai bendravo su šv. Pranciškumi Asyžiečiu, tapo jo mokiniu ir ištikimu sekėju, buvo geras Biblijos žinovas, garsus maldininkas, pamokslininkas, atliko daug misijų pranciškonų (mažesniųjų brolių), dar vadinamų bernardinais, pavedimu. Mirė šv. Antanas Paduvoje, Italijoje, ir jau po metų, 1232 m. buvo paskelbtas šventuoju. Dar būdamas gyvas garsėjo stebuklais, apie jo gyvenimą sklido legendos. Šv. Antanas vaizduojamas jaunas, su rudu pranciškonišku abitu, išskusta tonzūra.  Šalia jo, ant stalelio padėtą knyga ir kaukolė, kitą, atverstą knygą, šv. Antanas laiko rankose, kartu gobiančioje ir Kūdikėlį Jėzų. Paveikslas laikomas stebuklingu, tai įrodo ir votai, pakabinti abipus šv. Antano paveikslo. Paveikslas puoštas auksuoto sidabro aptaisais. Aptaisų profilis rupus, gana aukštas. Paveikslo šone netoli rėmo, prie baldakimo, matyti fundatoriaus Mykolo Gorskio herbas, kampe – plokštelė su įrašu: „Garbingasis Mykolas Gorskis Žemaičių kaštelionas, Viekšnių ir Užvenčio seniūnas, šį šv. Antano paveikslą Telšių Bernardinų šventovei padengė auksu ir sidabru kaip auką 1775 metais, o užsakymą atliko auksakalys Juozapas Stapeleris iš Laižuvos“.

Šv. Antano paveikslas – centrinė altoriaus dalis. Tačiau ir  visa ikonografinė altoriaus programa yra glaudžiai susijusi su šv. Antano Paduviečio gyvenimu. Altorių darė skulptorius jėzuitas Tomas Podhaiskis. Jis altorių komponuoti pasirinko korintiškąjį orderį su smulkiai kaneliūruotomis kolonomis ir piliastrais, virš jų – gausiai dantyti karnizai, frizai, puošti angeliukų su girliandomis lipdiniais – Rožinio simboliu.

Didžiojo altoriaus antro aukšto dalis virš baroko – klasicizmo kolonų ir karnizo užbaigiama įdomia skulptūrine grupe. Šio skulptūrinio siužeto pagrindą sudaro pasakojimas apie šv. Antaną, kai jis vienoje iš diskusijų su eretikais niekaip negalėjo įrodyti, kad Eucharistija – tai Jėzaus Kristaus kūnas ir kraujas. Kad įrodytų Eucharistijos šventumą, liepė eretikams laikyti be maisto tris paras savo asilą, o paskui tą asilą atvesti prie šv. Antano vienuolyno.  Išėjus šv. Antanui su Švč. Sakramentu rankose, tarp jo ir gyvulio buvo padėta pintinė su avižomis, tačiau asilas praėjo pro pintinę ir priėjęs prie šv. Antano, laikančio monstranciją su Švenčiausiuoju  Sakramentu, suklupo, pagarbino Viešpatį Jėzų, esantį šventojoje Ostijoje, o tik paskui nuėjo ėsti avižų.

Nuo 1793 m. tėvų bernardinų pastangomis ir lėšomis prie vienuolyno buvo atidaryta poapygardinė triklasė mokyklą, 1831 m. tapusi gimnazija. 1796 m. priešais bažnyčią specialiai mokyklai pastatytas didelis namas su mansarda. Nuo 1843 m. mokykla vėl tapo progimnazija, o 1868 m. atėjo Vilniaus apygardos mokslo kuratoriaus nurodymas, kad Telšių mokyklą reikia uždaryti, nes „Telšių apskritis yra apgyvendinta daugiausiai katalikais, todėl stačiatikiškas elementas ne taip greitai persvers“.

1802 m. buvo sudaryta sutartis su garsiu Vilniaus mūrininku meistru Jonu Borečiu, kuris įsipareigojo per dvejus metus sumūryti bokštus. Bokštai turėjo būti pristatyti prie bažnyčios fasado. Dėl neaiškių priežasčių išmūrytas buvo tik bažnyčios prieangis ir bokštai iki cokolio, t.y. iki tos vietos, kur turėjo prasidėti bokštai.

1853 m., dėl Rusijos valdžios vykdomos antikatalikiškos politikos, pranciškonų bernardinų vienuolynas buvo uždarytas. Dalis vienuolyno tapo klebonija, bažnyčia – parapijine Telšių miesto bažnyčia, o kunigai pasauliečiai – šios parapijos klebonais. Pirmuoju klebonu 1854 m. tapo kun. Romualdas Leščevskis.  Klebonas kun. Jokimas Moncevičius 1859 m. pakvietė žemaičių bajorą architektą Fulgentą Rimgailą, kuris suprojektavo ir 1864 m. pastatė aukštą trijų tarpsnių bokštą: į erdvų prieangio tūrį atsirėmusi apatinė  masyvi stačiakampio plano dalis laikė bene aštuoniakampį būgną, virš kurio stiebėsi aukšta smailė.  Tačiau architektas pervertino  Jono Borečio pamatų ir jau išmūrytų sienų iki cokolio konstrukcijų galimybes, todėl po 1881 m. audros klebonui kun. Juozapui Jucevičiui teko šį bokštą išrinkti, o jo vietoje pastatyti dvigubai žemesnį, pailgo aštuoniakampio formos. Šiuo metu bokšte kabo šeši iš Vokietijos kan. Gerhardo Langės  atvežti ir katedrai padovanoti varpai.

Dideli bažnyčios remonto ir atnaujinimo darbai  buvo vykdomi 1897-1898 m. klebono kun. Julijono Šimkevičiaus pastangų dėka. 1898 m. iš Varšuvos atvežta ir sumontuota puiki metalinė visą antro aukšto galeriją juosianti  aptvara su žibintais ir  žvakidėmis. Pagal inžinieriaus Piotro Serbinovičiaus projektą buvo pastatyti istorizmo stiliaus šventoriaus vartai.

1926 m.balandžio 4 d. popiežiaus Pijus XI apaštališkąja konstitucija „Lituanorum gente“  įkūrė Lietuvos bažnytinę provinciją ir įsteigė Telšių vyskupiją. Šv. Antano parapijinė bažnyčia tapo Katedra. Pirmuoju Telšių vyskupu buvo paskirtas iškilus Bažnyčios ir Lietuvos valstybės veikėjas Justinas Satugaitis (1866-1943 m.) Jo pastangų dėka 1927 m., buvusiame vienuolyne, buvo atidaryta kunigų seminarija, o 1928 m. pastatytas priestatas seminarijai, 1929 m. iškilo Vyskupų rūmai.

1938 m. čekų meistras Otto Kratokvilas Katedroje sukonstravo didelius dviejų manualų ir pėdalų, 22 registrų vargonus.

1940 m. vyskupu buvo konsekruotas prel. Vincentas Borisevičius (1887-1946), sovietinio saugumo1946 m. vasario 5 d. suimtas, kankintas ir 1946 m. lapkričio18 d. sušaudytas Vilniuje, užkastas Tuskulėnuose. Jo palaikai buvo atrasti ir Katedros vyskupų kriptoje perlaidoti 1999 m. Pradėta jo paskelbimo palaimintuoju byla.

Telšių vyskupijos vyskupai:
Pranciškus Ramanauskas (1893-1959)
Petras Maželis(1894 -1966)
Juozapas Pletkus ( ?-1975m.
Antanas Vaičius (1926-2008)

2002 m. sausio 5 d. pal. popiežius Jonas Paulius II Telšių vyskupu ordinaru paskyrė vyskupą dr. Jonas Boruta SJ.

Ruošiantis Žemaičių 600 metų krikšto jubiliejui, vykdomi dideli katedros renovacijos darbai. Naująsias katedros duris 2006 m. prof. Romualdas Inčirauskas  apkaustė vario plokštėmis, kuriose atsispindi krikščionybės Žemaitijoje raida. Katedros šventoriaus vartus papuošė skulptoriaus Arūno Sakalausko sukurtos šv. Antano – katedros globėjo ir šv. Stanislovo – miesto globėjo statulos.